В 1808 - вызван в Эчмиадзин, назначен управляющим делами патриаршества Св. Престола и 21 июня того же года Католикосом [[Даниелом I]] рукоположен в епископы, одновременно получив сан архиепископа.
В 1814 - возглавил армянскую епархию Грузии и Имеретии. Утвердившись в Тифлисе, уделял много внимания духовному воспитанию и образованию подрастающего поколения. По его инициативе было основано первое крупное среднее учебное заведение в Закавказье - тифлисская армянская [[Нерсесяновское училище|школа Нерсесян]], торжественное открытие которой состоялось 24 декабря 1824.
Велика его роль в период русско-персидской войны (1826-1828) в организации армянского ополчения и сопротивления врагу, присоединении Восточной Армении к России, переселении 40 000 армян из Персии. В своих посланиях и обращениях он призывал армянский народ оказывать всемерную поддержку русской армии, сохранить традиционную верность России.