С 18 августа 1860 года исполнял должность военного губернатора и управляющего Дербентской губернией. В том же году был командирован в Турцию для переговоров с турецким правительством о принятии в пределы Азиатской турции переселенцев и горцев Терской области. Лорис-Меликов с большим успехом занялся водворением новых порядков среди горских племен.
С В марте 1863 года он был назначен начальником Терской области, командующим расположенными в ней войсками и наказным атаманом Терского казачьего войска. 5 мая 1863 года был произведен в генерал-лейтенанты. 19 августа 1863 года был назначен военным начальником Южного Дагестана и Дербентским градоначальником. <ref>При нем было значительно увеличено число учебных заведений, достигшее цифры 300, причём Лорис- начальник Меликов на свои средства учредил ремесленное училище во Владикавказе. Предпринятые меры содействовали умиротворению края и подготовили население к тому, что уже в 1869 году было признано возможным ввести в Терской областине только управление на началах общего учреждения Империи, но и судебные уставы 1864 года. В 1868 году Владикавказское ремесленное училище было переименовано в Лорис-Меликовское училище - «Во внимание особой заботливости к устройству и упрочению училища». </ref>
В 1865 С 1870 года генерал- генералгубернатор Терской области. С 1873 года состоял вице-председателем Кавказского попечительского о тюрьмах комитета.Напряжённая деятельность расстроила здоровье Лорис-Меликова и побудила его просить об увольнении за границу, чтобы прибегнуть к содействию иностранных врачей. Наместник Кавказа великий князь Михаил Николаевич, как было выражено в особом приказе по Кавказскому военному округу 15 мая 1875 года, «с величайшим сожалением уступил на просьбу Лорис-адъютант Его Императорского Величества Меликова и наказной атаман Терского казачьего войскатолько ввиду совершенной необходимости её удовлетворения».
При этом Лорис-Меликов, был зачислен в 1875 году в Терское казачье войско, и назначен состоять при наместнике Великом князе, с отчислением от должности начальника Терской области. Подготовка к войне с Турцией сделала необходимым для формирования особого корпуса войск для действия против турок в Малой Азии. Начальство над этим корпусом было вверено Лорис-Меликову. Он вступил 12 апреля 1877 года в пределы Турции четырьмя колоннами и 5–6 мая штурмом овладел Ардаганом. После этого он быстро подошёл к Карсу, гораздо лучше и сильнее укрепленному, нежели в Крымскую войну, и послал генерала Тергукасова с отрядом к Эрзеруму. В 1875 это время турецкие войска под начальством Мухтара-паши подошли к подошвам хребта Саганлуг к селению Зевин (на пути из Карса в Эрзерум), намереваясь спуститься к Карсу. Не желая допустить турок до этого, Лорис-Меликов атаковал их в начале июня. Начало сражения было для русских благоприятно, но турки вовремя получили большие подкрепления, и русские войска, встретив на пути большой овраг, понесли значительные потери и принуждены были отступить от Зевина. Мухтар-паша поставил часть своих сил на Аладжинских высотах, на отрогах Кара-Дага. Лорис-Меликов получил, в свою очередь, подкрепления в ночь на 28 июня 1877 года отошёл из-под Карса и, совершив обход, 20–22 сентября атаковал неприятеля на высотах Аладжи с фронта и тыла и нанёс им полное поражение, взяв в плен более 7 тысяч турок. Затем соединенные силы Мухтара- и Измаила-пашей снова разбиты были Лорис-Меликовым в Авлияр-Аладжинском сражении 2 и 3 октября и при Деве-Бойну 23 октября. После указанных сражений Лорис-Меликов обратился к Карсу, считавшемуся неприступным. Подойдя к крепости, он немедленно ночью с 5 на 6 ноября двинулся на штурм и овладел Карсом, взяв в плен 17 000 турок и 303 орудия. Тем самым фактически завершил войну на Кавказском театре военных действий. Овладев Карсом, Лорис-Меликов зимою же начал блокаду Эрзерума. Один из фортов Карсской крепости «Чахмах» -был назван «Лорис-Меликовским». При последовавшем заключении мира с Турцией Лорис-Меликов был возведён с нисходящим потомством в графское Российской империи достоинство свручением грамоты – «В воздаяние особо важных заслуг и примерно-ревностной, доблестной деятельности в течении всей войны» (16 апреля 1878 года). В то же время был назначен состоящим в распоряжении главнокомандующего на Кавказе великого князя Михаила Николаевича. С появлением в следующем 1879 году чумы в Ветлянке Лорис-Меликов был назначен временным Астраханским, Саратовским и Самарским генерал-губернатором, с почти неограниченными полномочиями для борьбы с этою опасной болезнью. Ещё до прибытия его в Ветлянку благодаря строгим карантинным мерам, своевременно принятым и тщательно соблюдаемым, чума стала утихать. Лорис- Меликов оцепил ещё четвёртым кордоном всю Астраханскую губернию, лично был в Ветлянке, осматривал кордоны и скоро за прекращением чумы имел возможность представить и об уничтожении временного своего генерал от кавалерии-губернаторства, причём оказалось, что из отпущенных в его распоряжение четырёх миллионов рублей для борьбы с чумою было израсходовано не более трехсот тысяч рублей.
С 11 ноября 1876 Его возвращение в Петербург совпало с учреждением особых временных генерал- командовал кавалерийским корпусомгубернаторов, действующим на кавказско-турецкой границе снабженных почти безграничными полномочиями, для искоренения в русско-турецкую войну (1877-1878)государстве крамолы, проявившейся во многих частях Империи целым рядом преступных действий.
5 ноября 1877 - Карс 7 апреля 1879 года был взят штурмом. Турецкая армия разбитаназначен временным генерал губернатором Харьковской губернии, город Эрзерум сдался без боя, к России была присоединена территория в 17 тыс. кв. км. Лорис-Меликов где незадолго перед этим был непосредственным руководителем военных операцийубит губернатор князь Кропоткин.
7 С 17 апреля 1878 того же года – командующий войсками Харьковского ВО. Исполняя обязанности харьковского генерал-губернатора, Лорис- Меликов заслужил уважение харьковчан тем, что не прибегал к огульным репрессиям. <ref>Учитывая подобное отношение населения, народовольцы даже не включили его в список генерал-губернатор Харьковской губерниигубернаторов, которым они вынесли смертные приговоры</ref>. В том же году - начале 1880 года, вскоре после взрыва в Зимнем дворце 5 февраля 1880 года, был вызван в Петербург для обсуждения вопроса о мерах для борьбы с революционным движением. 11 февраля 1880 года был назначен Член Государственного совета. 14 февраля 1880 года был назначен императором Александром II Главным начальником учреждённой 12февраля того же года Верховной распорядительной комиссии , которая была наделена обширными полномочиями, а 3 марта был назначен временным начальником III-го Отделения Собственной Его Императорского Величества канцелярии. Несмотря на совершённое 20 февраля 1880 года неким Молодецким покушение на него, продолжал держаться высказанных им начал в борьбе с чрезвычайными полномочиямиреволюционным движением. С В конце лета 1880 года возбудил вопрос о прекращении деятельности Верховной распорядительной комиссии, которая и была закрыта 6 августа 1880 того же года. В тот же день был назначен министром внутренних дел. Состоял Почётным членом Санкт-Петербургской Академии наук. В январе 1881 года он предоставил императору Александру II программу изменения в государственном устройстве (т.н. «Конституция Лорис-Меликова»), предполагавшую развитие местного самоуправления и привлечения представителей земств и городов к обсуждению общегосударственных вопросов. Эта программа была одобрена императором и поддержана в либеральных кругах. За 6 месяцев его его руководства МВД в России прошло 32 политических судебных процесса и было вынесено 18 смертных приговоров. Во время его руководства МВД было совершено убийство в Петербурге императора Александра II-го при обстоятельствах, свидетельствовавших об отсутствии остаточных мер по охране личной безопасности императора. На следующий день по май 1881 издании Манифеста Лорис- министр Меликов подал прошение об отставке с поста министра внутренних дел Российской империи– формально по расстроенному здоровью.
До 1880 - временно исполнял должность наместника КавказаОтставка с поста министра была официально принята 4 мая 1881 года. Был уволен с пенсией 26 000 рублей в год.
Лорис-Меликов считается автором первой Конституции России. Конституционный проект он подал императору Александру II уехал за три дня до его гибели (1 марта 1881). Александр III отказался от политического завещания Александра II.<ref>Существует мнение, что если бы Александра II не убили и он успел осуществить реформы, которые разрабатывал Лорис-Меликов, то революции 1917 года не было бы. План реформ уже лежал на столе Александра II границу и не хватило всего нескольких дней... А следующий император - Александр III свернул всю эту работу, взяв курс на укрепление самодержавной властипроживал большей частью в Ницце.</ref>
Лорис1 ноября 1882 года был назначен шефом 1-Меликов подал го Сунженско-Владикавказского полка Терского казачьего войска. В 1882 году был назначен членом Особого совещания для обсуждения вопросов о Закавказском транзите. 29 мая 1883 года был уволен в отставку и уехал за границу, где жил бессрочный отпуск с разрешением присутствовать в Висбадене (Германия), Ницце (Франция)Государственном совете, Веве (Швейцария)когда позволит здоровье.
Умер 12 декабря 1888 в Ницце.
*Был женат на армянской княжне [[Аргутинская-Долгорукова Нина Ивановна|Нине Ивановне Аргутинской-Долгоруковой]] (графине Лорис-Меликовой), от которой имел двоих сыновей - гвардейских офицеров, трех дочерей.
*Почетный член Российской академии наук (05.12.1880).
*Был искусным военачальником и тактичным местным администратором на Кавказе. Зарекомендовал себя талантливым, энергичным и гибким администратором. Особое внимание уделял развитию народного образования. Число учебных заведений из нескольких десятков возросло при нем до 300.
*Останки его с почестями были перевезены в Грузию, где 8 февраля были захоронены в [[Ванкский армянский собор в Тифлисе|Ванкском армянском соборе в Тифлисе]].
*В память о Лорис-Меликове было названо несколько улиц и даже населённых пунктов, самый крупный из них посёлок Лорис Краснодарского края.