В июле 1915, когда младотурецкое правительство уже осуществляло геноцид и депортацию армян, Лепсиус сумел добиться поездки в Константинополь, где имел встречу с Энвером. В сентября 1915 он опубликовал в швейцарской газете статью «Истребление целого народа», положившую начало большой кампании в защиту армян.
В 1916 Лепсиус тайно публикует '''«Сообщение о положении армянского народа д-ра И. Лепсиуса, председателя немецкой восточной миссии и председателя Германо-армянского общества» ''' и разослал его политическим и религиозным деятелям Германии. <ref>Cpaзу после окончания 1-й мировой войны, книга вышла массовым изданием, а также была переведена на французский и армянский языки. Двадцать тысяч экземпляров распространяет лично, после чего книга изымается и запрещаются ее дальнейшие печать и распространение.</ref>
В 1919 году в Константинополе книга была издана в переводе на армянский язык После публикации «Сообщения...» Лепсиус был вынужден переехать в нейтральную Голландию, где продолжил проармянскую деятельность, поддерживал постоянные контакты с армянскими кругами, вел переписку с Дж. Брайсом. В эмиграции была разработана детальная программа международной лиги в защиту армян, к которой Лепсиус стремился привлечь заинтересованные европейские круги.
В 1919 году публикует объемистый сборник документальных фактов '''«Германия и Армения 1914-1918 годы»''', в котором собраны донесения германских послов, консулов, и других дипломатических работников, рапорты, обращения и письма немецких граждан и множество других документов, неопровержимо свидетельствующих о наличии заранее разработанной программы истребления западноармянского населения, разоблачающих варварские методы ее осуществления, а также косвенно раскрывающих попустительство и подстрекательство правящих кругов кайзеровской Германии.
Через армянского поэта [[Аветика Исаакяна]], члена правления Германо-армянского общества, этот сборник документов был направлен Лепсиусом армянский делегации, принимавшей участие в Версальской мирной конференции.