В борьбе с Латинской империей опирался на горожан и свободное крестьянство горных областей Малой Азии.
К 1225 отвоевал у латинян почти все владения в Малой Азии, острова Самос, Лесбос и др., в 1235 утвердился во Фракии, вступив в союз с болгарским царём Иваном II Асенем. В 1242 верховную власть И. Иоанн III признали Фессалоники, а в декабре 1246 он вступил в город, не оказавший ему никакого сопротивления. В 1252 И. Иоанн III вынудил к вассальной зависимости правителя Эпира, который уступил ему западно-македонские земли и албанский Кройю.
При Иоанне III Никейская империя стала сильнейшим государством в бассейне Эгейского моря.